Новым этапом в предыстории русско-китайских связей явился 16 век, когда интерес к Китаю сильно возрос в Европе и в Русском государстве. Морской путь, пройденный ранее Марко Поло, был очень длинным, а географические познания о Китае, сопредельных с ним государствах и о сухопутной дороге из Европы в Китай были весьма скудны. Поэтому в Европе стали искать более короткий и менее опасный морской или сухопутный путь в Китай через Русь. Главная заслуга в продвижении на Восток - далее от Сибири к Тихому океану принадлежала русским служилым людям, и в первую очередь казакам-землепроходцам, которые собирали первые сведения об этой стране. При царе Василии Шуйском в 1608 году воевода Волынский из Томска отправил послов к Алтын-Хану, тогдашнему правителю северной Монголии и Джунгарии. Однако из-за войны между Алтын-Ханом и черными калмыками посольству не удалось доехать до места назначения. В 1616 г. было отправлено новое посольство во главе с атаманом Василием Тюменцем. Атаман достиг кочевья Алтын-Хана, установил с ним дружественные отношения, узнал много нового, но дальше не пошел и вернулся в Москву. В 1619 году в Пекин было отправлена группа казаков во главе с Иваном Петлиным. Петлин привез подробные сведения о пути в Китай, «Чертеж Китайского государства» и грамоту от императора династии Мин.

С середины 16 века английская «Московская компания», получив от царя Ивана IV право свободной торговли с Россией, стала искать новые сухопутные пути на Восток и, одновременно, опираясь на северные русские порты на Белом море, пыталась найти северо-восточный проход, минуя Атлантический и Индийский океаны, контролируемые голландцами и испанцами. После присоединения к России Сибири англичане попытались добиться от русского правительства разрешения на поиск пути в Индию и Китай по сибирским рекам, однако проект английских купцов был отклонен русским правительством.

Поездки в Китай русских дипломатов во время правления царя Алексея Михайловича встречали благожелательное отношение китайских властей династии Мин, но после ее падения и воцарения династии Цин, это отношение изменилось. Молодое агрессивное государство Цин, распространяло свою экспансию в различных направлениях - против монголов, ойратов, Кореи. После присоединения к России значительной части Приамурья, им были предприняты попытки вытеснить русских с Амура, куда были направлены маньчжурские войска.

Продвижение русских пределов в Забайкалье и Приамурье вызывало тревогу китайских политиков по двум причинам. Это нарушало их внешнеполитическую доктрину о невозможности соседства с сильным государством, каким была Россия, с другой стороны это мешало реализации планов подчинения монгольских ханств. Императорский двор Китая демонстрировал свое стремление рассматривать Россию в качестве своего вассала, Россия же стремилась наладить добрососедские отношения и торговлю. В 1663 году правительство России направило в Китай посольство с полномочиями представлять русского царя во главе с опытным дипломатом Николаем Гавриловичем Спафарием. Миссия была неудачной, но поездка Спафария имела огромное значение. Она обогатила науку, пополнив знания о цинской империи, дала возможность разработки дальнейшем методов и направлений внешней политики русского правительства в отношении Китая.